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Miopatías mitocondriales primarias, conceptos básicos

viernes, 03 septiembre 2021 / Publicado en Sin categoría

Miopatías mitocondriales primarias, conceptos básicos

Las miopatías mitocondriales primarias son un grupo de enfermedades en las que la disfunción de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) resulta en una enfermedad que generalmente es multiorgánica, pero que tiene su manifestación más evidente en el sistema muscular. 

Son originadas por alteraciones genéticas e en el ADN nuclear (nDNA) o en el ADN mitocondrial (mDNA) y sus manifestaciones clínicas dependen de la heteroplasmia, poliplasmia y el efecto umbral a partir del cual la disfunción OXPHOS no permite que se produzcan los niveles necesarios de ADN para que la célula funcione. Finalmente la segregación mitótica y el efecto botella al momento de la fertilización del óvulo contribuyen significativamente a que se presente o no una patología, al modificar a través de la vida el número de mitocondrias requeridas para llegar al umbral patológico que mencionamos anteriormente.

¿Qué caracteriza a una miopatía mitocondrial primaria?

Clínicamente se caracterizan por intolerancia al ejercicio, debilidad muscular progresiva, mialgia, disnea, aumento de la creatinkinasa (CK) y mioglobinuria. Entre las afecciones multiorgánicas derivadas de la patología mitocondrial se encuentran la falla de medro, retraso en el desarrollo encefalomiopatía, crisis convulsivas, ataxia, hipoacusia neurosensorial, etc. Es importante realizar una historia clínica completa con especial énfasis en la historia familiar y la búsqueda de datos característicos (diabetes familiar de inicio temprano, hipoacusia familiar, retinopatía, miocardiopatía, ptosis, oftalmoparesia, gastroparesis, etc).

Existen varios síndromes bien descritos en los que la miopatía mitocondrial es uno de los principales síntomas, pero son enfermedades muy distintas entre sí, con diferente forma de progresión y pronóstico. 

En la siguiente tabla se resumen algunos de los síndromes mitocondriales más conocidos. 

SÍNDROMECARACTERÍSTICAS TÍPICASALTERACIONES GENÉTICAS ASOCIADASHERENCIAFRECUENCIA  
Sx AlpersMiocerebrohepatopatia de la niñezMutaciones en POLG con depleción secundaria del mDNAAutosómico recesivaMuy rara
Atrofia optica autosómico dominante (ADOA)Neuropatía optica (ceguera)Mutaciones en OPA1Autosómico dominanteRara
Deficiencia de Coenzima Q10Ataxia o miopatia con daño multisistemicoAfección de multiples genes del nDNAAutosomica recesivaMuy rara
Sindrome de Kearns-Sayre (KSS)Miopatia ocular, ataxia, defectos en la conducción cardiacaDeleciones únicas en mDNAEsporádicaFrecuente
Neuropatía optica hereditaria de Leber (LHON)Neuropatía ópticaMutaciones en el mDNAMaterna Muy frecuente
Síndrome de LeighEncefalopatía severa de inicio en la niñezMutaciones en el nDNA o el mDNAAutosómica recesiva, ligada al X o de herencia maternaFrecuente (enfermedad mitocondrial más frecuente de la infancia)
MELASEncefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y “stroke like episodes”m.3243A<GMaternaFrecuente (enfermedad mitocondrial más frecuente de la edad adulta)
MERFFMioclonía y encefalopatía con fibras rojas rasgadasm.8344AMaternaFrecuente
MNGIEDismotilidad gastrointestinal, leucodistrofia ocular, miopatíaMutaciones en TYMPAutosómico recesivaMuy rara
NARPNeuropatía, ataxia y retinitis pigmentosam.8993T>GMaternaRara
Pérdida auditiva no sindrómica (NSHL)Hipoacusia m.1555A>GMaternaFrecuente
PEOOftalmoplegia externa progresivaAlteraciones en genes nucleares con deleciones multiples en mDNA, mutaciones puntuales en mDNAAutosómico dominante, recesivo, matrna  o esporádicoMuy frecuente 

El estándar de oro para realizar el diagnóstico está basado en la analítica genética molecular que puede revelar la presencia de variantes patogénicas en el mDNA o en el nDNA. 

La realización de biopsia muscular es un estudio muy utilizado para la búsqueda de hallazgos importantes en la morfología de las células musculares dentro de los cuales los más características son: 1) Fibras rojas rasgadas (RRF), 2) proliferación mitocondrial que se puede observar con la tinción para succinato deshidrogenasa (SDH), 3) deficiencia o ausencia de citocromo c oxidasa (COX) y 4) alteraciones en la ultraestructura mitocondrial. 

Finalmente, las pruebas de función mitocondrial como la medición de la actividad enzimática de la cadena mitocondrial, la respirometría de flujo y la medición de proteínas mitocondriales mediante técnicas de inmunocitoquímica y western blot son unas herramientas muy útiles para conocer los efectos de la afección molecular que desencadenó la miopatía mitocondrial, y que a su vez son el primer paso para el desarrollo de técnicas diagnósticas y posibles tratamientos. 

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