Las miopatías mitocondriales primarias son un grupo de enfermedades en las que la disfunción de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) resulta en una enfermedad que generalmente es multiorgánica, pero que tiene su manifestación más evidente en el sistema muscular.
Son originadas por alteraciones genéticas e en el ADN nuclear (nDNA) o en el ADN mitocondrial (mDNA) y sus manifestaciones clínicas dependen de la heteroplasmia, poliplasmia y el efecto umbral a partir del cual la disfunción OXPHOS no permite que se produzcan los niveles necesarios de ADN para que la célula funcione. Finalmente la segregación mitótica y el efecto botella al momento de la fertilización del óvulo contribuyen significativamente a que se presente o no una patología, al modificar a través de la vida el número de mitocondrias requeridas para llegar al umbral patológico que mencionamos anteriormente.
¿Qué caracteriza a una miopatía mitocondrial primaria?
Clínicamente se caracterizan por intolerancia al ejercicio, debilidad muscular progresiva, mialgia, disnea, aumento de la creatinkinasa (CK) y mioglobinuria. Entre las afecciones multiorgánicas derivadas de la patología mitocondrial se encuentran la falla de medro, retraso en el desarrollo encefalomiopatía, crisis convulsivas, ataxia, hipoacusia neurosensorial, etc. Es importante realizar una historia clínica completa con especial énfasis en la historia familiar y la búsqueda de datos característicos (diabetes familiar de inicio temprano, hipoacusia familiar, retinopatía, miocardiopatía, ptosis, oftalmoparesia, gastroparesis, etc).
Existen varios síndromes bien descritos en los que la miopatía mitocondrial es uno de los principales síntomas, pero son enfermedades muy distintas entre sí, con diferente forma de progresión y pronóstico.
En la siguiente tabla se resumen algunos de los síndromes mitocondriales más conocidos.
| SÍNDROME | CARACTERÍSTICAS TÍPICAS | ALTERACIONES GENÉTICAS ASOCIADAS | HERENCIA | FRECUENCIA |
| Sx Alpers | Miocerebrohepatopatia de la niñez | Mutaciones en POLG con depleción secundaria del mDNA | Autosómico recesiva | Muy rara |
| Atrofia optica autosómico dominante (ADOA) | Neuropatía optica (ceguera) | Mutaciones en OPA1 | Autosómico dominante | Rara |
| Deficiencia de Coenzima Q10 | Ataxia o miopatia con daño multisistemico | Afección de multiples genes del nDNA | Autosomica recesiva | Muy rara |
| Sindrome de Kearns-Sayre (KSS) | Miopatia ocular, ataxia, defectos en la conducción cardiaca | Deleciones únicas en mDNA | Esporádica | Frecuente |
| Neuropatía optica hereditaria de Leber (LHON) | Neuropatía óptica | Mutaciones en el mDNA | Materna | Muy frecuente |
| Síndrome de Leigh | Encefalopatía severa de inicio en la niñez | Mutaciones en el nDNA o el mDNA | Autosómica recesiva, ligada al X o de herencia materna | Frecuente (enfermedad mitocondrial más frecuente de la infancia) |
| MELAS | Encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y “stroke like episodes” | m.3243A<G | Materna | Frecuente (enfermedad mitocondrial más frecuente de la edad adulta) |
| MERFF | Mioclonía y encefalopatía con fibras rojas rasgadas | m.8344A | Materna | Frecuente |
| MNGIE | Dismotilidad gastrointestinal, leucodistrofia ocular, miopatía | Mutaciones en TYMP | Autosómico recesiva | Muy rara |
| NARP | Neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa | m.8993T>G | Materna | Rara |
| Pérdida auditiva no sindrómica (NSHL) | Hipoacusia | m.1555A>G | Materna | Frecuente |
| PEO | Oftalmoplegia externa progresiva | Alteraciones en genes nucleares con deleciones multiples en mDNA, mutaciones puntuales en mDNA | Autosómico dominante, recesivo, matrna o esporádico | Muy frecuente |
El estándar de oro para realizar el diagnóstico está basado en la analítica genética molecular que puede revelar la presencia de variantes patogénicas en el mDNA o en el nDNA.
La realización de biopsia muscular es un estudio muy utilizado para la búsqueda de hallazgos importantes en la morfología de las células musculares dentro de los cuales los más características son: 1) Fibras rojas rasgadas (RRF), 2) proliferación mitocondrial que se puede observar con la tinción para succinato deshidrogenasa (SDH), 3) deficiencia o ausencia de citocromo c oxidasa (COX) y 4) alteraciones en la ultraestructura mitocondrial.
Finalmente, las pruebas de función mitocondrial como la medición de la actividad enzimática de la cadena mitocondrial, la respirometría de flujo y la medición de proteínas mitocondriales mediante técnicas de inmunocitoquímica y western blot son unas herramientas muy útiles para conocer los efectos de la afección molecular que desencadenó la miopatía mitocondrial, y que a su vez son el primer paso para el desarrollo de técnicas diagnósticas y posibles tratamientos.
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